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心血管疾病是全球范围内的首要死因，心肌纤维化作为其关键病理过程，严重影响心脏功能并导致心律失常、心力衰竭等严重后果。RUNX转录因子家族在心脏发育、生理功能及心血管疾病中扮演关键角色，尤其RUNX1作为重要成员，其表达调控机制在心脏纤维化中尚未明确。有趣的是，细胞骨架重塑参与成纤维细胞活化和纤维化进程。然而，关于RNA甲基化修饰RUNX1如何通过影响细胞骨架重塑，进而加剧心肌纤维化的机制仍不清楚。
安徽医科大学第二附属医院陶辉教授团队与上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队合作在欧洲心脏病学会期刊Cardiovascular Research 杂志在线发表了题为“RUNX1 N6-methyladenosine methylation enhances cytoskeleton remodeling and boosts cardiac fibrosis”的论文，系统揭示了YTHDF1通过识别RUNX1 mRNA上的m6A修饰，促进其翻译并激活CTGF转录，从而驱动细胞骨架重塑、心肌成纤维细胞活化与纤维化发展的新机制。 
该研究首先通过分析人心房颤动组织及多种心肌纤维化模型的转录组数据，发现转录因子RUNX1在纤维化心脏组织中显著高表达，并与纤维化标志物COL1A1、POSTN水平正相关。单细胞测序分析进一步揭示，RUNX1特异性富集于活化的心肌成纤维细胞中，提示其在纤维化进展中的细胞特异性作用。
通过构建成纤维细胞特异性Runx1敲低小鼠模型，研究团队证实抑制RUNX1可显著减轻ISO和TAC诱导的心肌纤维化，改善心功能，并抑制成纤维细胞增殖与细胞骨架重组。机制上，研究人员发现RUNX1的mRNA受到m6A甲基化修饰，并在其编码区存在一个关键的甲基化峰(peak_21317)。该修饰由m6A阅读蛋白YTHDF1特异性识别，从而增强RUNX1 mRNA的稳定性与翻译效率。
进一步机制研究揭示，RUNX1作为转录因子可直接结合于CTGF (结缔组织生长因子)的启动子区域，促进其转录表达，进而驱动细胞外基质沉积与细胞骨架重构。抑制YTHDF1不仅降低RUNX1表达水平，还减弱了RUNX1对CTGF启动子的结合能力，从而缓解纤维化进程。
该研究创新性地提出了“YTHDF1–RUNX1–CTGF”轴在心肌纤维化中细胞骨架重塑的调控作用，为理解表观转录调控在心肌纤维化中的作用提供了新视角。研究还提示，RUNX1作为转录因子，其功能发挥依赖于其与染色质的结合能力，而YTHDF1介导的m6A修饰可能通过影响RUNX1的翻译效率，间接调节其转录活性与染色质可及性，进而影响下游纤维化相关基因的程序表达。
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