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染色体外环状DNA（eccDNA）是一类源于染色体但独立存在的闭合环状DNA分子。凭借其稳定的环状构象和特异的连接位点，eccDNA展现出成为理想疾病生物标志物的潜力。来自北京医院的Lihui Zou/Gang Zhao教授团队在本刊发表了题为“The potential clinical implications of extrachromosomal circular DNA as a biomarker”的综述，系统总结了eccDNA的分子特征、检测技术进展及其在疾病诊疗中的临床应用潜力。
01 eccDNA作为生物标志物的独特优势
eccDNA具备高稳定性与高特异性双重优势。其闭合环状结构赋予其比线性DNA和RNA更强的核酸酶抗性，在液体活检中表现尤为突出。与细胞游离线性DNA不同，eccDNA可通过酶消化选择性去除线粒体和染色体DNA的干扰，同时其特有的连接位点可作为精准检测靶点，有效避免线性DNA片段的交叉干扰。值得关注的是，胎儿来源的eccDNA在母体血浆中广泛存在，半衰期约29.7分钟，并能完整保留胎儿基因组的DNA甲基化修饰状态（图1）。 
图1 细胞游离eccDNA生物标志物具有更高稳定性和特异性（原文中Figure 3）
02 eccDNA在癌症诊疗中的应用价值
研究显示，肿瘤组织中eccDNA的数量和大小显著高于正常组织。端粒环可用于诊断ALT阳性肿瘤。携带ALK、ETV6基因的eccDNA具有多癌种诊断价值。eccDNA在Barrett食管癌变早期显著积累，可作为癌前生物标志物。术后血浆eccDNA水平动态下降可用于监测微小残留病灶，而MYCN相关eccDNA的富集与患者不良预后密切相关（图2）。
图2 eccDNA生物标志物的临床应用（原文中Figure 2）
03 eccDNA在耐药监测中的应用
携带EGFR、DHFR、BRAF等耐药基因的eccDNA分别与胶质母细胞瘤、甲氨蝶呤、MAPK抑制剂耐药相关。在多发性骨髓瘤中，eccDNA通过扩增KIF3C基因诱导蛋白酶体抑制剂耐药。基于连接位点的特异性消除策略是未来靶向治疗的重要方向（图2）。
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