心力衰竭是各类心血管疾病的终末期表现，全球发病率与死亡率长期居高不下。流行病学数据表明，近一半心衰患者表现为射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)，这类患者以舒张功能下降、心肌僵硬度增加、收缩功能相对保留为核心特征，但其发病机制至今仍不明确，临床缺乏有效治疗手段。近年来，心肌代谢紊乱与线粒体功能障碍是HFpEF的核心驱动因素，但关键调控分子与可靶向通路尚未被系统阐明。

空军军医大学唐都医院李妍教授团队在Nature Communications期刊在线发表题为“Pyruvate metabolism enzyme Dlat induces mitochondria protein hyperacetylation to limit fatty acid oxidation in the HFpEF heart”的研究论文，揭示了丙酮酸代谢酶Dlat通过诱导线粒体蛋白过度乙酰化抑制脂肪酸氧化(FAO)，进而推动射血分数保留型心力衰竭发生发展的核心机制，为该疾病的治疗提供了全新的代谢靶向策略。  

研究团队采用高脂饮食HFD+L-NAME“双打击”策略构建经典HFpEF小鼠模型，通过乙酰化修饰组学发现HFpEF心脏存在显著的蛋白过度乙酰化现象，且高度富集于线粒体脂肪酸氧化通路，导致脂肪酸氧化能力显著下降，心肌出现异常脂质沉积、脂滴堆积，线粒体功能受损，并伴随心脏舒张功能障碍、心肌肥厚与纤维化。值得关注的是，激活线粒体去乙酰化酶(如补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体烟酰胺核糖, NR)，可显著降低脂肪酸氧化相关蛋白的乙酰化水平，恢复脂肪酸氧化能力，减少心肌脂质蓄积，还能有效改善射血分数保留型心力衰竭小鼠的舒张功能障碍、心肌肥厚、心肌纤维化等病理表型，同时提升小鼠的运动耐力，减轻肺淤血。这一结果明确了线粒体蛋白乙酰化状态与射血分数保留型心力衰竭病理进程的密切关联，并且激活线粒体去乙酰化是HFpEF的潜在治疗策略。 

蛋白乙酰化修饰受到转乙酰基酶、去乙酰基酶和乙酰基供体的多重调节。HFpEF心肌中，去乙酰基酶和乙酰基供体已有研究报道。为进一步明确可能的转乙酰基酶，研究者对HFpEF小鼠心肌组织进行定量蛋白质组学分析，发现丙酮酸脱氢酶复合体亚基Dlat在HFpEF心脏中的表达水平显著升高，且其表达量随疾病进展逐渐增加。原代心肌细胞中过表达Dlat可以诱导线粒体FAO相关蛋白过度乙酰化，并抑制脂肪酸氧化，模拟HFpEF的代谢表型。使用PPARα激动剂WY14643激活FAO可逆转Dlat过表达引起的FAO抑制。 

研究者进一步明确了Dlat影响脂肪酸代谢的核心下游靶点。通过免疫沉淀-质谱联用分析，鉴定出HADHA (线粒体三功能蛋白α亚基)为Dlat的关键互作蛋白。Co-IP、PLA和免疫荧光实验证实Dlat与HADHA直接结合，且在HFpEF心脏中结合增强。Dlat过表达心脏中HADHA乙酰化水平升高，体外乙酰化实验证实，Dlat在乙酰-CoA存在下可直接乙酰化HADHA，表明Dlat对HADHA具有高亲和力。同时，代谢流分析显示Dlat过表达细胞中棕榈酸氧化受阻，FAO中间产物堆积。

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