疫情来袭，上海科技大学免疫化学研究所与国内多个单位组成了联合应急攻关团队。免疫化学研究所杨海涛研究员是其中一位核心研发人员。团队率先在国际上解析了新冠病毒蛋白质——主蛋白酶的高分辨率三维空间结构，并被PDB（Protein Data Bank）选为2020年2月的明星分子（February Molecule of the Month）。

主蛋白酶是新冠病毒的关键药物设计靶点，为抗新冠病毒药物研发提供了关键的结构生物学基础。在近日揭晓的2020年第十四届药明康德生命化学研究奖中，杨海涛研究员因为在抗新冠研发和抗感染研究中的***贡献获得杰出成就奖。

杨海涛博士长期从事病原微生物免疫感染的结构研究，在新型冠状病毒、结核分枝杆菌、寨卡病毒、SARS病毒、HIV研究中取得了多项重要成果，在Nature、Science、Cell等学术期刊上发表了多篇原创性论文。 

责任与使命 一场抗疫总动员

2003年，杨海涛还在清华大学就读生物学博士，师从清华大学饶子和院士。那一年，“非典”暴发。SARS病毒来势汹汹，彼时，和今年新冠具有同样的问题，没有疫苗，没有特效药。当时，清华大学作为国内高等学府，科研人员通过积极的学术研究为国家贡献力量。在这个过程中，杨海涛作为学术骨干积极投身于SARS病毒的药靶结构研究和抑制剂开发，为今后的新冠研究积累了丰富的经验。他所在的团队主要利用X-光单晶衍射去测定SARS病毒关键药物靶点的三维结构。通过不懈努力，他们测定了关键SARS病毒蛋白质三维空间结构——主蛋白酶（nsp5）及其与抑制剂复合物的晶体结构，为SARS冠状病毒药物的研发奠定结构基础。

见证了“非典”的始末，杨海涛深知传染病是人类健康的大敌，可是传染病的治疗往往存在缺医少药的状况，因此，博士毕业后他毅然选择了从事传染病研究作为自己的科研道路。

17年后，新冠疫情更为凶猛。已临近春节，接到了攻克新冠主蛋白结构这个重要而艰巨的任务，杨海涛抱着十二分的歉意在实验室里做攻关动员。原定返乡的研究生和本科生们纷纷放下行囊，踊跃请缨。大家牺牲了与亲友团聚的宝贵时光，满怀社会责任感和使命感，日以继夜地奋战在科研一线。

积累与传承 解析新冠病毒主蛋白结构

多年的积累为杨海涛对新冠病毒主蛋白结构解析打下了良好的基础。在短短的一周时间里，杨海涛和攻关团队利用上海科技大学位于张江综合性国家科学中心的地理优势，在上海同步辐射光源、国家蛋白质科学研究（上海）设施的支持下，迅速解析了新冠病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）与抑制剂复合物在原子分辨率水平的晶体结构。这也是世界上解析高分辨率新冠病毒蛋白质的三维空间结构的重要突破。 

▲新冠病毒主蛋白酶（Mpro）在原子分辨率水平的晶体结构

为何会选择首先解析蛋白酶的结构，杨海涛解释说：“病毒蛋白酶往往是备受瞩目的药物设计靶点。科学上已经证实，HIV、HCV的蛋白酶都是非常好的药靶。冠状病毒的主蛋白酶在整个病毒复制、转录、装配过程中起到了关键的调节作用。在整个病毒生命周期中，主蛋白酶的活性如果被抑制，病毒就不能正常复制。因此，主蛋白酶是一个***潜力的抗新冠药物靶标。”

为了更大范围的推动新冠药物研发，攻关团队在1月26日（大年初二）向世界公开了这一突破性进展，希望各个国家的研究团队都能够利用关键的药物靶点相关信息，更好地设计、开发针对性的特效药。

新冠病毒主蛋白酶结构的解析为抗新冠病毒药物的研发提供了关键的结构信息。解析结构之后，研究团队向全球300余家科研机构和药企提供了这一关键药靶蛋白的原子坐标。

“针对重大传染性疾病研究，我们对数据和实验材料一直秉承开放的态度。在这个过程中，有任何机构、个人愿意去做相关研究，我们愿意提供协作和帮助。”杨海涛对此表示。

任重而道远 抗感染领域深耕十七载

解析药物靶点***终目的是为了开发新药。针对新冠而言，在疫情期间，如何能够迅速发现具有临床潜力的治疗药物呢？杨海涛团队首先使用了老药新用的思路，将主蛋白酶作为药物靶点，利用了虚拟筛选技术和高通量筛选技术，发现了一批非常有价值的药物分子。

研究团队综合多种药物发现策略，发现临床药物依布硒和双硫仑是靶向主蛋白酶的抗病毒抑制剂，可以成为潜在的临床治疗药物。以上研究为新发传染病的药物发现提供了一个可以借鉴的范式（Nature，2020；首页推荐论文）。

▲杨海涛文章获《自然》网站首页推荐

此外，团队解析了新冠病毒主蛋白酶与抗肿瘤药物卡莫氟的复合物的高分辨率晶体结构，揭示了抗肿瘤药物卡莫氟抑制主蛋白酶的分子机制，也是新冠病毒蛋白质与“成药”的复合物结构的精确解析（Nat Struct Mol Biol，2020）。现在，部分药物分子已经获得FDA批准进入临床试验阶段，后续临床开发的潜力还有待进一步验证。

同时，杨海涛与团队还在探索全新的、基于这个靶点的药物分子。深耕抗感染领域十七载，其实早在2005年，杨海涛就在SARS病毒研究的基础上提出了针对冠状病毒开发广谱药物的概念。当时，研究团队找到了非常有价值的广谱抑制剂。基于这个理念和工作基础，他们希望能够开发出针对新冠病毒、SARS病毒以及其他冠状病毒的广谱先导药物。除此之外，研究团队与上海药物研究所合作，解析了两个拟肽类化合物11a和11b与新冠病毒主蛋白酶的复合物结构，两个化合物展现了较好的抗病毒效果和成药潜力（Science，2020；封面文章）。

杨海涛表示：“新冠药物的研究开发是一个任重道远的过程。特别是安全的特效药，需要大家齐心协力。新冠药物研发需要从病毒、免疫系统多个角度思考问题。冠状病毒会产生突变，针对一个靶点开发多种药物，或者针对多个靶点开发药物，尽***大努力降低病毒产生耐药性，也是我们需要考虑的问题。未来，依然可能会出现新发冠状病毒疫情的风险，应该未雨绸缪，尽早研发抗冠状病毒的广谱药物。”

探索中前行 未来的抗感染药物开发

除了冠状病毒之外，杨海涛对结核杆菌也进行了多年的研究。他指出，结核病面临的一个很大挑战就是耐药。虽然当前有不少抗结核药物在临床使用，但在实际应用的过程中，往往出现耐药结核病，会影响治疗的效果质量，甚至出现无药可治的情况。近年来，根据WHO的数据统计，每年全球因结核病死亡的人数已在感染性疾病里排名前列。

如何开发全新抗结核药物，缓解耐药问题，是一个非常大的挑战。2019年年初，在结核分枝杆菌的研究中，杨海涛和研究团队解析了一个关于结核的新药靶点——MmpL3的结构，揭示了分枝菌酸前体转运机制，开辟了广谱抗生素研发的新途径。同时，在探索老药新用时发现减肥药利莫那班是靶向MmpL3的新型抑制剂。这些研究成果为开发具有完全自主知识产权的抗结核新药奠定了重要基础。 

▲结核的新药靶点——MmpL3的结构

围绕靶点进行药物开发是一个有效的药物研发策略，多年深耕，杨海涛对此有着独特的理解。

针对靶点药物研发，优势就是在药物开发过程中机制研究相对比较清晰、机理比较明确。研发人员有理可依，有据可循，方向明确。因而，从靶点入手的思路能够帮助***更加有效的合理设计药物分子。

“但我们必须要看到一个问题，目前，我们对于很多疾病的理解还不是很完善。比如选定的靶点在整个疾病发生过程中到底起到什么作用，还有没有其他靶点在扮演角色，这些理解还不是很透彻和***。在靶点和机理研究并不充分的情况下，还是要科学问题导向，具体问题具体分析，多管齐下，去探索疾病治疗的策略。在探索中发现更好的方向，开发更好的药物。”

畅想新药开发的未来，杨海涛表示：“当前，新药研发的速度依然远远不能满足人类健康的需求，我相信，一定会有新技术、新方法、新模式能够帮助我们大大缩短新药开发的进程。技术和方法的进步会大大促进生物医药的发展，帮助我们更有效地开发新药。当前全球疫情尚未结束，人类和病毒的战斗还在继续，我们期待，通过所有人的努力，会不断涌现更多更好的抗感染药物，为人类未来的健康保驾护航。”