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细胞自噬（autophagy）是一种真核生物中高度保守的由溶酶体介导的降解系统。自噬通过形成双层膜的自噬体包裹部分细胞质，并运输至溶酶体进行降解，对细胞应对各种应激条件以及维持稳态平衡至关重要。细胞自噬作为一种细胞监测机制也参与抵抗外来入侵的细菌或病毒。当病毒感染时，宿主细胞通过多种通路激活自噬活性，将病毒或病毒蛋白运送到溶酶体进行降解，激活先天性和适应性免疫反应，或调节病毒诱导的细胞死亡，从而抵御病毒感染。病毒也进化出各种策略以逃避自噬检测，甚至利用自噬通路的膜结构完成自身的复制和释放。目前对 COVID-19 的致病病毒 SARS-CoV-2 破坏细胞功能导致疾病发生的机制知之甚少。因此，阐明 SARS-CoV-2 编码的蛋白质，特别是其他冠状病毒中不保守的辅助蛋白是如何与宿主因子相互作用的，对于我们理解 SARS-CoV-2 的高传染性和致病性，以及研发潜在的 COVID-19 治疗方法至关重要。
这篇研究论文证明了 SARS-CoV-2 编码的辅助蛋白 ORF3a 通过阻断自噬体与溶酶体的融合进而抑制自噬的活性，逃避降解。研究发现，ORF3a 定位于晚期内吞体 / 溶酶体，它直接与膜泡上的 HOPS 复合体的 VPS39 亚基相互作用，并使其在晚期内吞体聚集，进而抑制 HOPS 复合体与位于自噬体上的 SNARE 蛋白 STX17 的相互作用，从而阻碍介导自噬体与晚期内吞体 / 溶酶体融合的 STX17-SNAP29-VAMP8 SNARE 复合体的组装。ORF3a 也抑制溶酶体的功能，并导致溶酶体损伤。与 ORF3a 表达相似，SARS-CoV-2 病毒感染也导致 VPS39 亚基在晚期内吞体聚集，阻断自噬溶酶体的形成，抑制自噬活性。SARS-CoV-2 编码的 ORF3a 与 SARS-CoV 的编码的 ORF3a 具有约 72% 的同源性，85% 的相似性。但让人惊讶的是，SARS-CoV 编码的辅助蛋白 ORF3a 却不与 HOPS 相互作用，也不能抑制自噬过程。
该研究***揭示 COVID-19 的致病病毒 SARS-CoV-2 编码的辅助蛋白 ORF3a 通过阻断自噬体与溶酶体的融合来抑制自噬活性、逃脱自噬降解的新机制，对于理解 SARS-CoV-2 的高传染性和致病性以及开发潜在的 COVID-19 治疗方法有重要意义。
中国科学院生物物理研究所张宏研究员为本文的通讯作者，副研究员苗广艳为本文的***作者。该课题获得国家***研发计划、国家自然科学基金、北京市科委、中国科学院战略性先导科技项目（B 类）等项目的资助。
